摘要：中医药的特色与优势促进了其治疗与胰岛素抵抗相关的慢性代谢性疾病如肥胖、糖尿病等的发展，但其尚不明确的作用机制极大限制了中药现代化、国际化和产业化。随着2代/3代基因测序技术的飞速发展，肠道菌群已成为中药作用机制研究的热点和新途径。为此，探讨肠道菌群及其代谢产物与胰岛素抵抗的关系，从中药复方、药对、单味药和活性成分不同角度系统分析中药通过调控肠道菌群改善胰岛素抵抗的研究进展，以期为阐释中药的作用机制提供研究思路与参考。
慢性代谢性疾病是由多种因素引起的，包括肥胖和糖尿病，其危害仅次于心脑血管疾病和癌症，是人类健康的主要杀手。据统计，年全球约19亿成年人体质量超重，约占总人口的39%，其中6.5亿人属于肥胖。尽管肥胖是可以预防的，但形势十分严峻，其是糖尿病等慢性代谢性疾病的高发因素[1]。
国际糖尿病联盟（IDF）年公布的流行病学数据显示，在20～79岁人群中，全球糖尿病发病率为8.8%，而中国已成为世界上拥有糖尿病患者的第一大国[2]。胰岛素抵抗作为肥胖和糖尿病等慢性代谢性疾病共同且重要的病理生理机制，主要表现为胰岛素的靶器官（脂肪、肝脏、肌肉、大脑、肠道等）对胰岛素的敏感性及反应性降低[3-6]。随着现代分子机制研究的不断深入，胰岛素抵抗被认为是机体胰岛素信号传导、糖脂代谢和蛋白质代谢调控复杂网络紊乱的结果，对其治疗逐渐成为防治肥胖和糖尿病的关键[7]。作为近年来最热门的生命科学研究领域之一，肠道菌群参与体内维生素、蛋白质、脂肪等的合成与代谢，分解营养物质，为宿主提供能量，维护肠道生态平衡，促进机体免疫。同时，肠道菌群广泛参与宿主胰岛素信号传导、糖脂代谢和蛋白质代谢等，在胰岛素抵抗发生、发展过程中发挥至关重要的作用[8]。因此，通过调控肠道菌群（结构、组成、功能）及其代谢产物可能为肥胖和糖尿病的治疗提供新策略[9]。
传统中医药是中国为世界留下的文化遗产，在我国预防和治疗疾病已经有数千年历史，其独特的医学理论、诊疗方法和用药体系，越来越被国际医学界所重视，在发病机制复杂的胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病等治疗方面呈现出明显的特色与优势。绝大多数中药给药途径以汤剂、丸剂、散剂等口服为主，肠道菌群参与了很多中药有效成分的吸收、代谢和转化[10]。现代研究发现中药的药效发挥与肠道菌群关系密切，肠道菌群很可能是其重要的“靶点”。综合近年来的研究，本文从肠道菌群与胰岛素抵抗的联系和中药通过调控肠道菌群改善胰岛素抵抗的发生发展（图1）进行综述，以期为中药改善胰岛素抵抗作用机制研究提供参考。
1肠道菌群与胰岛素抵抗
肠道中栖息着数量庞大（约万亿）、种类繁多（至少0种）的微生物，包括细菌、真菌、病*、衣原体等，这些微生物约占人体微生物的80%，与寄生的肠道环境共同组成了肠道微生态系统，而维持该系统的稳态对宿主的营养消化吸收、免疫应答、生物拮抗等生命活动显得十分重要[11]。越来越多的证据表明，肠道菌群的改变可影响宿主的胰岛素敏感性[12-13]和胰岛素分泌[14-15]。例如，无菌的和抗生素处理的小鼠与常规饲养的或未经抗生素处理的小鼠相比，其胰岛素敏感性更强[16-17]。Vijay-Kumar等[18]对Toll样受体5缺损（T5KO）的小鼠研究发现，其肠道菌群组成发生改变，伴随糖耐量异常和胰岛素抵抗，再将T5KO小鼠的肠道菌群移植到野生型小鼠肠道内，重现胰岛素抵抗现象。另外，长时间的高脂饮食（high-fatdiet，HFD）喂养可引起小鼠肠道菌群变化，伴随着阿克曼氏菌Akkermansia减少，且无菌小鼠在移植来源于长期HFD喂养小鼠的肠道菌群后出现了糖代谢紊乱和明显的胰岛素抵抗[19]。Ramos-Romero等[20]研究发现HFD和高果糖饮食可引起大鼠胰岛素抵抗，其发生发展与肠道中大肠杆菌Escherichiacoli的增加一致。Qin等[21]通过宏基因组关联分析（metagenome-wideassociationstudy，MWAS）发现，2型糖尿病（T2DM）患者普遍存在肠道菌群失调，同时引发肠壁通透性增加从而使得大量肠道细菌移位并分布在血液和组织中，造成胰岛素抵抗[22-23]。
随着基因组学技术的快速发展，对肠道菌群的物种生物学功能的研究和认识逐渐加深。有研究表明阿克曼氏菌的缺失会损害肠道屏障完整性，增加肠道通透性，使其他有益共生菌减少，如普拉梭菌Faecalibacteriumprausnitzii、粪便罗斯拜瑞氏菌Roseburiafaecis和Anaerostipesbutyraticus，最终导致胰岛素抵抗，而补充阿克曼氏菌可修复损害的肠道屏障，减少肠道炎症，使胰岛素反应恢复正常[24]。霍氏真杆菌Eubacteriumhallii的活菌可以改善db/db小鼠（2型糖尿病小鼠）胰岛素抵抗，增加粪便中丁酸含量并调节胆汁酸（bileacids，BAs）代谢[25]。其他一些益生菌如嗜酸乳杆菌Lactobacillusacidophilus、两歧双歧杆菌Bifidobacteriumbifidumi、植物乳杆菌LactobacillusplantarumMTCC、发酵乳杆菌LactobacillusfermentumMTCC和鼠李糖乳杆菌Lactobacillusrhamnosus可以改善HFD诱导肥胖小鼠的肠道菌群紊乱，降低肠道通透性，抑制肠道内脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）移位，并减轻系统性低度炎症[26-27]。此外，条件致病菌如大肠杆菌EscherichiacoliW可诱导血糖和胰岛素耐受异常并促进巨噬细胞分化为促炎表型（M1极化）[28]；金*色葡萄球菌Staphylococcusaureus感染造成小鼠葡萄糖耐受性受损，可能的机制是其LtaS胞外结构（eLtaS）能结合胰岛素，诱导胰岛素抵抗[29]。
肠道菌群还可以通过自身的代谢产物发挥其生物学功能。例如，肠道菌群的代谢产物包括但不限于短链脂肪酸（shortchainfattyacids，SCFAs）、LPS、BAs、支链氨基酸（branchedchainaminoacids，BCAAs）、三甲胺（trimethylamine，TMA）和氧化三甲胺（trimethylamineN-oxide，TMAO）等的水平变化对胰岛素抵抗的发生发展十分重要。
1.1SCFAs
肠道细菌能够将食物中由宿主自身不能分解的碳水化合物转化为代谢终产物——SCFAs，主要包括乙酸、丙酸、丁酸，3者比例大致为3∶1∶1，占总量的95%。除了为宿主提供能量及共生细菌生长和繁殖所需的营养物质外，SCFAs可提供肠道内的酸性环境进而抑制有害菌的生长，维持水电解质平衡，促进黏膜炎症的修复。SCFAs还可以通过激活肠道糖质新生在维持机体血糖稳态及能量代谢平衡方面发挥至关重要的作用[30]。乙酸主要为肠上皮组织的能源物质，丙酸主要参与肝脏的糖脂代谢，而丁酸主要为结肠细胞提供能量[31]。产丁酸菌主要存在于盲肠和结肠部位，广泛分布于10个门，属分类水平以梭菌属Clostridium、真杆菌属Eubacterium和梭杆菌属Fusobacterium为主，直肠真杆菌E.rectale、黏液真杆菌E.limosum、丁酸梭菌C.butyricum、酪丁酸梭菌C.tyrobutyricum、丙酮丁醇梭菌C.acetobutylicum、巴斯德梭菌C.pasteurianum、拜氏梭菌C.beijerinckii等都是产丁酸的代表菌株[32]。属于厚壁菌门（Firmicutes）的瘤胃菌科（Ruminococcaceae）细菌是乙酸盐的重要来源[33]。这些产SCFAs的细菌在T2DM患者体内发生显著变化，其中产丁酸盐细菌如人罗斯拜瑞氏菌Roseburiahominis、普氏粪杆菌Faecalibacteriumprausnitzi等较健康人群显著减少[21-22]。将正常人的肠道菌群移植到T2DM患者肠道内，可恢复其SCFAs水平，并且对胰岛素抵抗有治疗作用[34]。SCFAs中的丁酸盐可促进环磷酸腺苷（AMP）依赖的蛋白激酶的磷酸化，增加胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）分泌，促进结肠黏液素分泌，增强肠壁完整性，减少炎症，从而改善大鼠胰岛素抵抗[35]。Li等[36]发现丁酸盐还可减少食物摄入，抑制下丘脑中表达神经肽Y的促生成神经元的活性，并且降低脑干中孤束核和背侧迷走神经复合体内的神经元活动而预防饮食诱导的肥胖和高胰岛素血症。丙酸盐被发现可以促进人体肠道激素酪肽及GLP-1分泌，抑制食欲，提高胰岛素敏感性[37]。综上所述，与SCFAs功能相关的肠道细菌在改善胰岛素抵抗、预防和治疗肥胖和糖尿病方面发挥积极作用。
1.2LPS
LPS是由革兰阴性细菌死亡溶解后从细胞壁中分解释放出来的一种脂质和多糖的复合物，又称内*素。肠道菌群紊乱会破坏肠黏膜屏障，增加其通透性，促进肠道内的LPS更多进入血液循环系统，引发肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-8等炎症因子释放，进而产生全身非特异性炎症反应，最终导致胰岛素抵抗、肥胖以及糖尿病的发生[38]，其中，革兰阴性细菌，如脱硫弧菌属Desulfovibrio和肠杆菌科（Enterobacteriaceae）可产生LPS，并进一步通过刺激Toll样受体4导致炎症[39-40]。LPS引起的低度慢性炎症可通过多种途径导致胰岛β细胞结构受损与功能障碍，促进β细胞凋亡，引起胰岛素分泌不足；还能够引起内皮细胞结构和功能的异常，导致胰岛素在肝脏、脂肪、肌肉等组织细胞中出现转运障碍，引起胰岛素抵抗[41]。这些研究结果表明LPS调节的胰岛素分泌途径在胰岛素抵抗发生发展中具有重要作用。
1.3BAs
BAs是以食物中的胆固醇为原料在肝脏合成产生的具有类固醇结构的有机酸，不仅参与脂肪和脂溶性维生素的吸收、转运和分配，而且可作为一种信号分子在调节体内能量代谢平衡、抑制肠道细菌过度增殖中具有重要的生理功能[42]。研究发现肠道菌群通过胆盐水解酶（bilesalthydrolase，BSH）和胆固醇7α-羟化酶（cholesterol7α-hydroxylase，CYP7A1）参与体内BAs的代谢转化及肠肝循环并介导胆盐修饰影响宿主代谢及微生态平衡，BAs本身亦可维持肠道的屏障功能，防止肠道内细菌的过度生长和移位。Brufau等[43]研究发现，T2DM患者的总胆汁酸库与健康人群比较没有显著差异，但脱氧胆酸含量增加、鹅脱氧胆酸含量减少。另一项研究发现，肥胖患者体内BAs水平较健康人群升高，脱氧胆酸和胆酸与胰岛素敏感性呈负相关，其机制可能为法尼醇X受体（farnesoidXreceptor，FXR）及G蛋白偶联胆汁酸受体（G-proteincoupledbileacidreceptor5，TGR5）在胰岛素抵抗时被抑制，胆酸和脱氧胆酸配体代偿性升高[44]。胰腺β细胞中存在FXR受体，BAs与FXR受体的结合可刺激胰岛素的释放；其次小肠某些细胞中也存在FXR受体，与BAs结合后可激活类胰岛素样作用的成纤维细胞生长因子19分泌进入血液。BAs亦可与TGR5受体结合促进GLP-1分泌，增加胰岛素敏感性，从而防止肥胖和T2DM等疾病的发生发展[45]。Vrieze等[46]研究发现代谢症患者口服万古霉素会导致肠道菌群发生巨大变化，伴随着次级BAs显著下降以及胰岛素敏感性降低。Kobayashi等[47]发现患有高脂血症的T2DM患者服用BAs螯合剂后，其血糖耐受性和胰岛素抵抗显著改善。因此，BAs在机体胰岛素抵抗和糖稳态中发挥着至关重要的作用，而靶向BAs代谢通路、